TONARSSA a nejen to se dozvíte v tomto článku. Přípravek Tonarssa je indikován jako náhradní terapie pro léčbu hypertenze anebo stabilní ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů, u kterých již bylo dosaženo kontroly současně podávanými stejnými dávkami perindoprilu a amlodipinu. Tonarssa patří do farmakoterapeutické skupiny ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů.
Zvláštní upozornění a opatření pro použití léku Tonarssa
Veškerá upozornění týkající se každé jednotlivé složky, jak se uvádějí níže, by měla rovněž platit pro pevnou kombinaci přípravku Tonarssa.
V souvislosti s perindoprilem
Hypersenzitivita / angioedém:
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu. Může nastat kdykoli během léčby. V takových případech je třeba podávání přípravku Tonarssa ihned přerušit a zahájit příslušné monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty, by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je pravděpodobnost, že postižení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba ihned zavést naléhavou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodných dýchacích cest.
Pacient by měl být pod bezprostředním lékařským dohledem do dosažení úplného a trvalého ústupu symptomů. Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému.
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti vykazovali bolest břicha (s nevolností či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE.
Intestinální angioedém by měl být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.
Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL):
Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran- sulfátem utrpěli vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizace (například jedem blanokřídlých) byl zaznamenaný výskyt anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se těmto reakcím předešlo dočasným vysazením inhibitorů ACE, avšak znovu se objevily při opakované expozici alergenu z neopatrnosti.
Hemodialyzovaní pacienti:
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití membrán s vysokým průtokem (například AN 69 ®) a současně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba užít jiný typ d
Lék Tonarssa je určen pro perorální podání, tedy se polyká jako tableta ústy a zapíjí se vodou. Tonarssa se obvykle užívá jako jedna tableta denně, jako jednotlivá dávka, užívaná nejlépe ráno a před jídlem. Tato fixní kombinace dávek není vhodná pro zahajovací léčbu. Pokud se požaduje změna dávkování, lze dávku přípravku Tonarssa upravit nebo lze uvážit individuální titraci obou látek samostatně.
Dávkování pro pacienty s poškozenou funkcí ledvin a starší osoby
U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto bude obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku. Přípravek Tonarssa lze podávat u pacientů s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých složek. Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poškození ledvin.
Dávkováno pro pacienty s poškozenou funkcí jater
Dávkovací režim u pacientů s poškozenou funkcí jater nebyl zaveden. Proto je třeba přípravek Tonarssa podávat s opatrností.
Dávkování pro děti
Přípravek Tonarssa by neměl být podávaný dětem a dospívajícím, jelikož účinnost a tolerance perindoprilu a amlodipinu samotných či v kombinaci nebyla u dětí a dospívajících stanovena.
Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství. Užívání inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru.
Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba inhibitorem ACE nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, které mají dobře ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství.
Když je těhotenství diagnostikováno, měla by být léčba inhibitory ACE ihned ukončená, a je-li to vhodné, měla by se zavést alternativní léčba.
Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fytotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii). Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, by měly být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi.
V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v humánním těhotenství nebyla zjišťována. Reprodukční studie u potkanů neukázaly žádnou toxicitu kromě opožděného data porodu a prodlouženého trvání porodu při dávkách 50x vyšších než jsou maximální doporučené humánní dávky. Použití v těhotenství se doporučuje pouze, pokud neexistuje žádná bezpečnější alternativa, a pokud onemocnění samotné přináší vyšší riziko pro matku a plod.
Kojení:
V souvislosti s perindoprilem
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání léčivého přípravku Tonarssa během kojení, Tonarssa se nedoporučuje a jsou vhodnější alternativní způsoby léčby s lépe ověřenými bezpečnostními profily během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených dětí.
V souvislosti s amlodipinem
Není známo, zda se amlodipin vylučuje do mateřského mléka. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat/nepokračovat v kojení nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě amlodipinem by mělo být založeno na úvaze prospěchu kojení pro dítě a prospěchu terapie amlodipinem pro matku.
Doba použitelnosti léku Tonarssa je 2 roky. Lék uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné teplotní omezení pro uchovávání.
U lidí nejsou žádné informace o předávkování přípravkem Tonarssa.
V souvislosti s amlodipinem
Symptomy
Dostupná data ukazují, že velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a případně reflexní tachykardii. Byly hlášeny význačné a pravděpodobně dlouhodobé případy systémové hypotenze až do šoku s fatálním následkem.
Léčba
Klinicky významná hypotenze následkem předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní kardiovaskulární péči včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, vyvýšení dolních končetin a pozornosti zaměřené na objem cirkulující tekutiny a diurézu.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může pomoci některý vazokonstrikční prostředek s podmínkou, že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být výhodné pro reverzi účinků blokády kalciových kanálů.
V některých případech může mít význam výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků podání aktivního uhlí do 2 h po podání 10 mg amlodipinu snížilo absorpční rychlost amlodipinu.
Amlodipin nelze odstranit hemodialýzou.
Informace o předávkování perindoprilem u lidí jsou velmi omezená. Symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hypoventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze, měl by být pacient umístěn do šokové pozice. Je-li to možné, lze též uvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou. Terapie kardiostimulátorem je indikována při bradykardii rezistentní na léčbu. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.
Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu obsažených v léčivém přípravku přípravku Tonarssa se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.
Perindopril
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace dosahuje během 1 h. Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu. Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3 - 4 hodiny po podání.
Konzumace potravy snižuje konverzi na perindoprilát a tím i biologickou dostupnost, proto je třeba perindopril arginin podávat perorálně ve formě jedné dávky, ráno před jídlem.
Mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou koncentrací byla prokázána lineární závislost. Distribuční objem volného perindoprilátu je zhruba 0,2 litrů/kg. Vazba perindoprilátu na bílkoviny krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je ale závislá na jeho koncentraci. Perindoprilát je vylučován močí, terminální poločas volné frakce je zhruba 17 hodin, proto k dosažení rovnovážného stavu dochází během 4 dnů.
Eliminace perindoprilátu je snížená u starších osob a rovněž u pacientů se srdečním či renálním selháním. Běžné lékařské sledování proto bude zahrnovat i pravidelné monitorování kreatininu a draslíku.
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.
Kinetika perindoprilu je u pacientů s cirhózou modifikovaná: jaterní clearance prvotní mateřské molekuly se snižuje o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu ale sníženo není, proto úprava dávkování tudíž není nutná.
Amlodipin
Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 6 až 12 h po podání. Absolutní biologická dostupnost amlodipinu se pohybuje mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je zhruba 21 litrů/kg. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem. Studie in vitro ukázaly, že zhruba 97,5 % amlodipinu v oběhu je vázáno na plazmatické proteiny.
Terminální poločas eliminace amlodipinu je zhruba 35 až 50 h a je konzistentní s podáváním jednou denně. Amlodipin je intenzivně metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Zhruba 60 % podané dávky se vylučuje močí, 10 % ve formě nezměněného amlodipinu.
Použití u starších osob: doba dosažení maximální plazmatické koncetrace amlodipinu je u starších i mladších osob podobná. Clearance amlodipinu se u starších nemocných snižuje, proto u těchto osob dochází ke vzestupu AUC a eliminačního poločasu. Doporučený režim dávkování pro starší osoby je stejný, avšak zvyšování dávky by se mělo provádět s opatrností.
Použití u pacientů se zhoršenou jaterní funkcí: podobně jako je tomu u všech antagonistů vápníku, poločas amlodipinu se u pacientů se zhoršenou funkcí jater prodlužuje.
Tonarssa a účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky přípravku Tonarssa na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluhování stroje by se měl vzít v úvahu občasný výskyt závratě nebo únavy.
4 mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 7 mm se zkosenými hranami.
4 mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky.
8 mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9 mm se zkosenými hranami.
8 mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.
Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky uvedené odděleně a tříděné podle klasifikace MedDRA podle tělesných systémů a následující frekvence:
Velmi časté (1/10),
Časté (1/100 až <1/10),
Méně časté (1/1 000 až <1/100),
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000),
Velmi vzácné (<1/10 000),
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Amlodipin Perindopril
Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie/neutropenie velmi vzácné.
Agranulocytóza nebo pancytopenie velmi vzácné.
Trombocytopenie velmi vzácné. Hemolytická anémie u pacientů s vrozenou nedostatečností G-6PDH velmi vzácné.
Pokles hemoglobinu a hematokritu velmi vzácné.
Poruchy imunitního systému a alergická reakce: kopřivka velmi vzácné.
Méně časté jsou poruchy metabolismu a výživy.
Hyperglykemie velmi vzácné.
Přírůstek tělesné hmotnosti méně časté.
Pokles tělesné hmotnosti méně časté.
Psychiatrické poruchy jako jsou insomnie, změny nálad a poruchy spánku jsou méně časté.
Poruchy nervového systému jako je somnolence, závratě, vertigo a bolesti hlavy jsou časté.
Třes, hypestezie, parestezie jsou méně časté.
Hypertonie, stavy zmatenosti a periferní neuropatie se vyskytuje jen velmi vzácně.
Poruchy oka a poruchy vidění jsou méně časté
Časté jsou poruchy ucha a labyrintu, ale Tinitus je méně časté.
Časté jsou srdeční poruchy zejména palpitace. Synkopa se vyskytuje méně často.
Anginózní bolest je vzácná.
Angina pectoris velmi vzácná.
Infarkt myokardu, případně sekundárně u pacientů s nadměrně vysokým rizikem hypotenze jsou velmi vzácné.
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a axiální fibrilace) velmi vzácné.
Velmi vzácné jsou také cévní poruchy a zrudnutí kůže.
Často se vyskytuje hypotenze a účinky, vztahující se k hypotenzi.
Mrtvice případně sekundárně u pacientů s vysokým rizikem nadměrné hypotenze jsou velmi vzácné.
Vaskulitida velmi vzácné.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy jsou velmi vzácné.
Blistr (OPA/ALU/PVC-ALU): 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 nebo 100 tablet v jedné krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Perindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotensin I na angiotensin II (enzym přeměňující angiotensin ACE). Tento přeměňující enzym neboli kinasa je exopeptidasa, která umožňuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování enzymu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kallikrein-kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevního tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.
Hypertenze:
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje. Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence. Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle nezměněná. Antihypertenzní aktivita je maximální mezi 4 a 6 h po podání jedné dávky a přetrvává po dobu alespoň 24 h; účinky v čase minimální účinnosti dosahují zhruba 87 až 100 % hodnot v čase maximální účinnosti. Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Přerušení léčby nevede k žádnému rebound efektu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory. U lidí bylo zjištěno, že perindopril vykazuje vasodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS):
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let. Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších než 18 let bylo randomizováno do skupin 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní 10 mg erbuminové soli perindoprilu (n=6110)) nebo placeba (n=6108). Studovaná byla populace pacientů, kteří měli prokázanou ICHS bez výskytu klinických známek
Tonarssa a předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) je cílovým orgánem ledvina s reverzibilním
poškozením. Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována žádná mutagenita. Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) nevykazovaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. Avšak u inhibitorů ACE jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. V dlouhodobých studiích u potkanů a myší nebyla pozorována žádná karcinogenita.
Amlodipin
Toxikologické studie u zvířat neukázaly žádná specifická rizika pro lidi z hlediska bezpečnostní farmakologie, genotoxicity, karcinogenity, fertility a toxicity po opakovaných dávkách. Studie reprodukční toxicity u potkanů ukázaly prodloužení trvání březosti a vzrůst perinatální a postnatální mortality.
